GLP-1 y corazón: lo que el ensayo SELECT demostró más allá de la báscula

El ensayo SELECT con 17 604 pacientes demostró que la semaglutida reduce infartos e ictus un 20%, incluso sin diabetes y con un beneficio que va más allá de los kilos perdidos.

Durante décadas, el tratamiento de la obesidad se midió exclusivamente en kilogramos. Los fármacos para perder peso tenían que demostrar que reducían el número en la báscula, pero nadie exigía que redujeran también la probabilidad de sufrir un infarto. Esa lógica se quebró en noviembre de 2023, cuando el New England Journal of Medicine publicó los resultados del ensayo SELECT: por primera vez, una intervención farmacológica dirigida al peso demostraba reducir eventos cardiovasculares graves en personas obesas sin diabetes.

El ensayo SELECT: quiénes participaron y qué se midió

SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado específicamente para evaluar el riesgo cardiovascular. Sus 17 604 participantes —reclutados en más de 40 países— tenían en común tres características: edad igual o superior a 45 años, enfermedad cardiovascular aterosclerótica preexistente (infarto previo, ictus isquémico o arteriopatía periférica) e índice de masa corporal ≥ 27 kg/m². Ninguno tenía diabetes tipo 2 en el momento de la inclusión. La mitad recibió semaglutida subcutánea semanal a dosis de 2,4 mg; la otra mitad, placebo. El seguimiento medio fue de casi 40 meses.

El criterio de valoración primario fue un compuesto de tres puntos (MACE-3): muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. Se trata del estándar habitual en cardiología para evaluar fármacos que buscan proteger el corazón.

Resultados principales: un 20% menos de infartos e ictus

El evento primario ocurrió en el 6,5% de los pacientes del grupo semaglutida frente al 8,0% en el grupo placebo. Eso se traduce en una reducción del riesgo relativo del 20% (HR 0,80; IC 95% 0,72–0,90; p < 0,001). En términos absolutos, se evitaron 1,5 eventos por cada 100 pacientes tratados durante tres años y medio. Para un fármaco que actúa en una población con riesgo cardiovascular ya muy elevado, esta magnitud de beneficio es clínicamente relevante.

La reducción fue más pronunciada para el infarto de miocardio que para el ictus, aunque el compuesto global fue significativo. La mortalidad total también descendió un 19%, un hallazgo que refuerza la relevancia clínica del tratamiento.

El beneficio que no depende de la báscula

La pregunta que más interesa a los investigadores —y al debate clínico— es si la protección cardíaca es simplemente una consecuencia de perder peso, o si el fármaco actúa por mecanismos propios. SELECT aportó datos que apuntan con fuerza a lo segundo.

En un análisis preespecificado publicado en The Lancet en 2025, los investigadores evaluaron si la cantidad de peso perdido o la reducción de la circunferencia de cintura predecían el beneficio cardiovascular. La conclusión fue que el efecto protector de la semaglutida fue consistente con independencia del grado de pérdida de peso basal y que la asociación con la reducción de cintura era pequeña. Además, el beneficio se observó en los primeros meses del tratamiento, antes de que se alcanzara una pérdida de peso clínicamente significativa.

• Efectos antiinflamatorios: la semaglutida reduce los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, un marcador de inflamación vascular implicado en la progresión de la aterosclerosis.
• Mejora hemodinámica precoz: descenso de la presión arterial sistólica (aproximadamente 3-4 mmHg) que precede a la pérdida de peso significativa. A diferencia de otros antihipertensivos, la semaglutida produce un leve aumento de la frecuencia cardíaca en reposo (1-3 lpm), efecto de clase de los agonistas GLP-1.
• Efectos sobre el perfil lipídico: reducción modesta del colesterol LDL y de los triglicéridos.
• Acción directa sobre vasos y miocardio: los receptores GLP-1 se expresan en células endoteliales y en el músculo cardíaco; su activación modula la función endotelial y puede tener efectos cardioprotectores directos.
• Reducción del estrés oxidativo y de la disfunción endotelial, que son procesos clave en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

La protección cardiovascular de la semaglutida en SELECT no puede explicarse únicamente por la reducción de peso. El fármaco actúa sobre múltiples vías que afectan directamente a la biología del corazón y de las arterias.

A quién interesa especialmente este hallazgo

SELECT fue diseñado para una población muy específica y los resultados no deben extrapolarse sin matices. El beneficio demostrado aplica principalmente a:

• Personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (infarto previo, ictus isquémico, arteriopatía periférica sintomática) y sobrepeso u obesidad (IMC ≥ 27 kg/m²) sin diabetes tipo 2.
• Pacientes que ya reciben el tratamiento estándar de prevención secundaria (estatinas, antiagregantes, control de presión arterial) y en quienes el riesgo cardiovascular residual sigue siendo alto a pesar de ese tratamiento.
• Adultos con obesidad y enfermedad cardiovascular que no han podido alcanzar el control del peso con cambios en el estilo de vida.
• Personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF): un subanálisis preespecificado mostró que también se beneficiaron de la reducción de MACE y de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Es importante señalar lo que SELECT no demostró: el ensayo no incluyó a personas sin enfermedad cardiovascular preexistente ni a personas con diabetes (esta población ya contaba con evidencia de ensayos como LEADER con liraglutida o SUSTAIN-6 con semaglutida 1 mg). Los datos tampoco permiten concluir que el beneficio se aplique a todos los agonistas GLP-1 por igual, aunque la evidencia de clase sugiere mecanismos compartidos.

Cómo cambian las guías clínicas

El impacto de SELECT en las recomendaciones oficiales fue inmediato y concreto. En marzo de 2024, la FDA aprobó una nueva indicación para semaglutida 2,4 mg (Wegovy): la reducción de eventos cardiovasculares graves en adultos con obesidad o sobrepeso y enfermedad cardiovascular establecida. Fue la primera vez en la historia que la FDA aprobaba un fármaco para perder peso con una indicación explícita de protección cardiovascular.

En Europa, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2024 para el manejo del síndrome coronario crónico incorporaron una recomendación explícita: considerar la semaglutida en pacientes con enfermedad coronaria crónica, sobrepeso u obesidad y sin diabetes, precisamente por los datos de SELECT. El consenso clínico de la ESC sobre obesidad y enfermedad cardiovascular reconoce que la semaglutida 2,4 mg es actualmente la única intervención de pérdida de peso con evidencia de beneficio en resultados duros en este perfil de paciente.

Este cambio en las guías tiene implicaciones prácticas relevantes: el cardiólogo, y no solo el endocrinólogo o el médico de familia, pasa a ser un prescriptor natural de este tratamiento en pacientes con enfermedad cardiovascular y obesidad. La conversación sobre el peso en la consulta de cardiología adquiere ahora un respaldo terapéutico que antes no existía.

Límites de la evidencia y preguntas abiertas

Toda evidencia tiene sus límites y SELECT no es una excepción. La población del ensayo fue predominantemente masculina (72%) y de edad media elevada (61 años), lo que puede limitar la generalización a mujeres jóvenes con obesidad. El seguimiento de 40 meses, aunque suficiente para detectar beneficio, no responde preguntas sobre la protección a 10 o 20 años. Tampoco se sabe si el beneficio se mantiene si se interrumpe el tratamiento, un escenario relevante dado que la obesidad requiere manejo a largo plazo.

La tasa de abandono fue mayor en el grupo de semaglutida (16,6% frente a 8,2%), principalmente por efectos secundarios gastrointestinales. Esto significa que los resultados reales en la práctica clínica —donde la adherencia puede ser aún más variable— podrían diferir de los del ensayo controlado. Por último, queda abierta la pregunta de si otros agonistas GLP-1 (liraglutida, tirzepatida) o GIP/GLP-1 duales ofrecen un beneficio cardiovascular comparable en poblaciones sin diabetes; hay ensayos en curso que podrían responder a ello en los próximos años.

SELECT es una prueba sólida, pero no definitiva. Representa un punto de inflexión en cómo entendemos la relación entre obesidad y riesgo cardiovascular, no el cierre de un debate.

En resumen: lo que cambia y lo que permanece igual

El ensayo SELECT ha demostrado que la semaglutida 2,4 mg reduce de forma significativa y reproducible el riesgo de infartos, ictus y muerte cardiovascular en personas con obesidad y enfermedad cardiovascular establecida sin diabetes. El beneficio es independiente —al menos en parte— de la pérdida de peso, lo que sugiere mecanismos cardioprotectores propios del fármaco. Este hallazgo ha modificado las guías clínicas y ha abierto una nueva indicación regulatoria en EE. UU. y está siendo incorporada en Europa. Sin embargo, la indicación es específica: no toda persona con sobrepeso y sin diabetes necesita semaglutida por razones cardíacas; los datos solo avalan a quienes ya tienen enfermedad cardiovascular aterosclerótica confirmada. La decisión de iniciar tratamiento sigue siendo clínica, individualizada y compartida con el médico responsable.